Introducción: Tolerancia inmunológica y pérdida de tolerancia

El sistema inmunitario genera millones de receptores distintos antes de conocer los antígenos que encontrará. Esta diversidad permite responder frente a infecciones nuevas, pero hace inevitable que algunos linfocitos reconozcan componentes del propio organismo. La salud no depende de eliminar toda autorreactividad, algo probablemente imposible, sino de impedir que se transforme en una respuesta capaz de causar lesión [1-3].

La tolerancia inmunológica es el conjunto de mecanismos que mantiene inactivos, elimina o regula los clones potencialmente peligrosos. Empieza durante el desarrollo de linfocitos T y B y continúa durante toda la vida en sangre, ganglios, mucosas y tejidos. No es indiferencia pasiva: requiere selección, señales inhibitorias, células reguladoras y vigilancia constante.

Autorreconocimiento, autorreactividad y enfermedad autoinmune no son sinónimos: entre reconocer una molécula propia y lesionar un órgano existen numerosos puntos de control.

Este artículo explica la tolerancia central y periférica, las particularidades de linfocitos T y B, el papel de AIRE, FOXP3, CTLA-4 y PD-1, y los procesos que pueden ampliar una respuesta autoinmune. Las enfermedades y sus tratamientos se desarrollarán después en capítulos específicos.

De la “aversión a la autotoxina” al concepto moderno

A comienzos del siglo XX, Paul Ehrlich utilizó la expresión horror autotoxicus para describir la aparente resistencia del organismo a producir defensas contra sí mismo. Décadas después, la selección clonal aportó una explicación: los clones autorreactivos debían eliminarse o silenciarse durante su desarrollo.

Los experimentos de Medawar y colaboradores demostraron que la exposición a antígenos durante etapas tempranas podía inducir tolerancia específica. Más adelante se descubrieron la selección tímica, la edición del receptor B, la anergia y los linfocitos T reguladores. La tolerancia dejó de entenderse como ausencia de respuesta y pasó a considerarse un sistema multicapa [2-5].

Qué debe tolerar el sistema inmunitario

• Antígenos propios expresados de forma permanente en órganos y tejidos.
• Proteínas que cambian con la edad, la diferenciación celular o las modificaciones postraduccionales.
• Alimentos y otras moléculas inocuas que contactan con la mucosa intestinal.
• Microbiota comensal, cuya presencia es compatible con la función de barrera.
• Antígenos fetales durante el embarazo y estructuras específicas de determinados tejidos.

No todos estos casos utilizan exactamente el mismo mecanismo. La tolerancia frente a lo propio, la tolerancia oral y la convivencia con la microbiota comparten vías reguladoras, pero dependen de localizaciones, células presentadoras y señales tisulares diferentes.

Tolerancia central de los linfocitos T: selección en el timo

Selección positiva: comprobar que el receptor funciona

Los precursores T llegan al timo y generan su TCR mediante recombinación. En la corteza, células epiteliales presentan péptidos propios en HLA. Los timocitos que no reconocen HLA con una afinidad mínima mueren por falta de señales. Los que interactúan de forma adecuada sobreviven y se orientan hacia CD4 o CD8. Esta selección positiva establece la restricción por el MHC [1,6].

Selección negativa: retirar clones de alto riesgo

En la médula tímica, los timocitos que reconocen con demasiada intensidad determinados complejos propios pueden entrar en apoptosis. Otros se diferencian hacia Treg. El resultado depende de afinidad, duración de la señal, tipo de antígeno y contexto celular; no existe una frontera idéntica para todos los clones.

Reconocimiento insuficiente → muerte por abandono; reconocimiento útil de HLA → supervivencia; reconocimiento propio intenso → deleción o programa regulador.

AIRE y FEZF2: mostrar en el timo proteínas de otros órganos

Las células epiteliales medulares expresan proteínas que normalmente pertenecen a páncreas, tiroides, piel y otros tejidos. AIRE y FEZF2 participan en esta expresión ectópica, permitiendo probar a los timocitos frente a un catálogo más amplio de autoantígenos [6-8].

Las mutaciones bialélicas de AIRE causan el síndrome autoinmune poliglandular tipo 1, una demostración clínica de que la presentación tímica protege frente a autoinmunidad. Aun así, el timo no puede mostrar todas las variantes de todas las proteínas ni eliminar cada clon autorreactivo.

Tolerancia central de los linfocitos B: médula ósea

Los linfocitos B inmaduros prueban su BCR frente a antígenos propios. Cuando la unión es intensa, pueden reactivar la recombinación de cadenas ligeras y fabricar un receptor diferente. Este proceso se denomina edición del receptor. Si continúa la autorreactividad, la célula puede eliminarse [9-11].

Cuando el autoantígeno es soluble o la señal es menos intensa, el linfocito puede quedar anérgico: sobrevive, pero responde mal, expresa menos IgM superficial y tiene una vida más corta. Parte de estos B anérgicos llega a la periferia; conservarlos puede ampliar el repertorio frente a microbios parecidos a estructuras propias, siempre que permanezcan controlados.

Mecanismo	Lugar principal	Resultado
Selección negativa T	Timo	Deleción de timocitos con autorreconocimiento intenso
Diferenciación Treg	Timo	Generación de células reguladoras específicas
Edición del BCR	Médula ósea	Nueva cadena ligera y cambio de especificidad
Deleción o anergia B	Médula ósea	Eliminación o silenciamiento funcional

Por qué la tolerancia central no puede ser completa

• Algunos autoantígenos se expresan poco o no se presentan en el timo o médula ósea.
• Las proteínas pueden modificarse después por citrulinación, oxidación, glucación o corte enzimático.
• Pueden aparecer antígenos nuevos durante lesión, infección, envejecimiento o transformación tumoral.
• Los umbrales no pueden ser tan estrictos que eliminen el repertorio capaz de reconocer patógenos.
• Existen receptores con reactividad cruzada débil que solo se vuelve relevante en determinados contextos.

Por estas razones, los mecanismos periféricos no son un plan de emergencia, sino una parte normal y necesaria de la tolerancia.

Tolerancia periférica de los linfocitos T

Anergia: antígeno sin autorización suficiente

Un linfocito T virgen que reconoce péptido-HLA sin coestimulación apropiada puede entrar en anergia. El TCR transmite parte de la señal, pero no se completa el programa de activación. Se inducen moléculas inhibitorias y cambios epigenéticos que reducen la respuesta posterior [12].

Deleción y muerte inducida por activación

La estimulación repetida o la pérdida de señales de supervivencia puede activar la vía mitocondrial de apoptosis o receptores como Fas. Así se eliminan clones expandidos y células autorreactivas persistentes. El equilibrio entre BCL-2, BIM y otras proteínas decide la supervivencia [13].

CTLA-4 y PD-1

CTLA-4 compite con CD28 por CD80/CD86 y reduce coestimulación, especialmente en ganglios. PD-1 recluta fosfatasas y limita señales del TCR y de receptores asociados, sobre todo durante estimulación persistente y en tejidos. Sus funciones se solapan parcialmente, pero no son intercambiables [14,15].

Antígeno sin inflamación/coestimulación → anergia, regulación o deleción; antígeno con señales de peligro → activación y expansión.

Linfocitos T reguladores: tolerancia activa

Las Treg expresan FOXP3 y CD25 y se originan en el timo o en la periferia. Utilizan CTLA-4, IL-10, TGF-β, consumo de IL-2, control metabólico y contacto con células presentadoras. Suprimir no significa paralizar todo el sistema: pueden adaptarse al tejido y limitar células específicas [16,17].

Las mutaciones de FOXP3 causan IPEX, con autoinmunidad grave de inicio precoz. Las alteraciones de CTLA4 o de LRBA también pueden generar inmunodesregulación. Estos síndromes monogénicos muestran que un solo fallo profundo puede bastar; las enfermedades autoinmunes comunes, en cambio, suelen ser poligénicas y multifactoriales.

Tolerancia periférica de los linfocitos B

Los B que salen de la médula atraviesan nuevos puntos de selección. La falta de ayuda T, la competencia por BAFF y los correceptores inhibidores limitan su supervivencia. CD22, FcγRIIB y otras moléculas elevan el umbral del BCR. La tolerancia T también protege indirectamente: un B autorreactivo frente a una proteína suele necesitar ayuda de un T compatible para producir anticuerpos de alta afinidad [9-11].

Los centros germinales crean otro riesgo porque AID introduce mutaciones en inmunoglobulinas. Un clon inicialmente inocuo puede adquirir autorreactividad durante la maduración de afinidad. La selección por Tfh, Treg foliculares y disponibilidad de antígeno debe retirar esos clones; cuando el control falla pueden formarse autoanticuerpos de clase cambiada y células plasmáticas duraderas [18].

Tolerancia en mucosas: alimentos y microbiota

El intestino recibe una carga antigénica enorme. Células dendríticas, macrófagos, epitelio, IgA, Treg y metabolitos microbianos cooperan para contener microbios sin inflamar continuamente el tejido. La vitamina A convertida en ácido retinoico y determinados ácidos grasos de cadena corta participan en la generación o estabilidad de programas reguladores, principalmente según evidencia mecanística [19,20].

La tolerancia oral puede inducir anergia, deleción o Treg según la dosis y el contexto. No significa que todo alimento sea tolerado ni que una barrera alterada cause por sí sola autoinmunidad sistémica. Infección, genética HLA, microbiota y señales tisulares pueden modificar el resultado.

Privilegio inmunológico y antígenos secuestrados

Ojo, cerebro, testículo y placenta poseen mecanismos que restringen entrada de células, presentación, complemento y citocinas. El término privilegio inmunológico no significa ausencia total de inmunidad, sino una regulación especialmente estricta porque la inflamación causaría consecuencias graves.

Una lesión puede exponer antígenos antes poco accesibles. Sin embargo, su liberación no produce automáticamente autoinmunidad: deben existir clones capaces de responder, presentación adecuada, coestimulación y un contexto que sostenga la reacción.

Cómo puede perderse la tolerancia

Mecanismo	Qué cambia	Ejemplo conceptual
Susceptibilidad genética	Umbrales de presentación o regulación	HLA, PTPN22, CTLA4, IL2RA, TNFAIP3
Mimetismo molecular	Un epítopo microbiano se parece a uno propio	Reactividad cruzada después de una infección
Modificación del autoantígeno	Aparece una estructura nueva	Citrulinación, oxidación o haptenización
Daño y señales innatas	Aumentan presentación y coestimulación	Infección, necrosis o lesión repetida
Expansión de epítopos	La respuesta incorpora nuevas dianas	Daño crónico que libera otros antígenos

Genética: predisposición, no destino

Las variantes HLA influyen en qué péptidos se presentan; otras variantes modifican señalización, activación B, interferones o Treg. La mayoría aumenta o reduce probabilidades, no determina el desenlace. Incluso una variante de riesgo importante suele necesitar otras condiciones para producir enfermedad [21,22].

Mimetismo molecular

Un receptor generado frente a un microorganismo puede reconocer una estructura propia parecida. El mimetismo es plausible y está demostrado en algunos contextos, pero encontrar similitud de secuencia no prueba causalidad. Debe demostrarse reactividad cruzada, acceso al tejido y relación con la enfermedad.

Modificación y exposición de autoantígenos

Inflamación, tabaco, estrés oxidativo o enzimas tisulares pueden modificar proteínas. La citrulinación convierte arginina en citrulina y puede crear neoepítopos relevantes en artritis reumatoide. Fármacos o sustancias químicas también pueden unirse a proteínas y formar complejos reconocibles.

Expansión de epítopos

Una respuesta comienza contra un epítopo; el daño libera otras partes de la misma proteína o moléculas vecinas, que se presentan a nuevos clones. La respuesta se amplía sin que el desencadenante inicial tenga que seguir presente. Este mecanismo ayuda a explicar la evolución de algunas enfermedades crónicas [23].

Autoanticuerpos sin enfermedad

Pueden detectarse ANA, anticuerpos tiroideos u otros autoanticuerpos en personas sin síntomas. Su frecuencia depende de edad, sexo, técnica, punto de corte, infecciones y medicamentos. Algunos preceden durante años a una enfermedad; otros nunca adquieren relevancia clínica.

Autoanticuerpo positivo ≠ diagnóstico automático. El significado depende de especificidad, título, persistencia, patrón, síntomas, exploración y probabilidad previa.

La enfermedad aparece cuando la respuesta causa alteración funcional o lesión mediante anticuerpos, inmunocomplejos, complemento, linfocitos T, células innatas u otros mecanismos. El laboratorio debe interpretarse dentro de esa cadena, no de forma aislada.

Autoinmunidad, autoinflamación y alergia

• Autoinmunidad: predomina una respuesta adaptativa frente a antígenos propios.
• Autoinflamación: predominan alteraciones de sensores y efectores innatos, aunque puede existir solapamiento.
• Alergia: respuesta perjudicial frente a antígenos externos normalmente inocuos.
• Inmunodeficiencia con autoinmunidad: un defecto defensivo puede coexistir con mala regulación y autorreactividad.

Estas categorías no se excluyen por completo. Una inflamación innata persistente puede facilitar pérdida de tolerancia adaptativa, y los autoanticuerpos pueden activar complemento y fagocitos. La enfermedad real suele ser una red, no un único tipo celular.

Hormonas sexuales, sexo y tolerancia

Muchas enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres, aunque la magnitud varía y algunas predominan en hombres. Estrógenos, progesterona y andrógenos modifican células dendríticas, B, Treg y producción de citocinas; los cromosomas X e Y, embarazo, edad y factores ambientales también influyen [24].

Los efectos hormonales pueden cambiar con concentración y tejido. No es correcto afirmar de forma general que los estrógenos “activan” y los andrógenos “suprimen” la inmunidad. Tampoco la diferencia epidemiológica permite atribuir el caso individual a una hormona concreta sin evaluación.

Remisión, memoria y “silenciamiento”

Una remisión puede reflejar desaparición de señales inflamatorias, regulación de clones, reducción de autoanticuerpos patógenos o reparación. No exige borrar todas las células de memoria ni cambiar la secuencia genética. La predisposición puede persistir mientras la enfermedad permanece clínicamente inactiva.

Los cambios epigenéticos regulan la expresión génica en células inmunitarias, pero decir que el estilo de vida “silencia el gen de la autoinmunidad” suele ser demasiado categórico. La mayoría de las enfermedades implica muchas variantes y redes celulares; dieta, sueño, tabaco, infecciones y tratamiento pueden modificar riesgo o actividad con magnitudes diferentes según la patología.

Qué significa proteger la tolerancia

Evitar el tabaco, mantener sueño suficiente, tratar infecciones, cuidar la salud metabólica y corregir deficiencias nutricionales son medidas generales razonables. No existe, sin embargo, una dieta universal que restablezca la tolerancia ni un suplemento que aumente selectivamente las Treg y cure las enfermedades autoinmunes.

Las intervenciones médicas pueden bloquear citocinas, reducir linfocitos, modificar coestimulación o restablecer equilibrio, y en situaciones seleccionadas se estudia el reinicio inmunitario. Sus beneficios y riesgos dependen de la enfermedad. La nutrición y los suplementos se revisarán por patología y nivel de evidencia en artículos posteriores.

Conclusión

La tolerancia inmunológica se construye mediante capas. El timo y la médula ósea eliminan o modifican muchos clones autorreactivos; la periferia utiliza anergia, deleción, receptores inhibidores, Treg, ausencia de ayuda y regulación tisular. Ninguna capa es perfecta, pero juntas permiten conservar un repertorio amplio sin atacar continuamente al organismo.

La pérdida de un punto de control puede aumentar la autorreactividad, aunque la enfermedad clínica suele necesitar pasos adicionales: susceptibilidad genética, acceso al antígeno, señales innatas, expansión clonal, mecanismos efectores y persistencia. Esta visión explica por qué un gen, una infección, un autoanticuerpo o un hábito aislado rara vez ofrecen toda la respuesta.

La tolerancia no consiste en que el sistema inmunitario ignore lo propio, sino en que lo reconozca dentro de un contexto que impide convertir ese reconocimiento en daño.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la tolerancia inmunológica?

Es el conjunto de mecanismos que evita respuestas perjudiciales frente a antígenos propios y ayuda a convivir con alimentos y microbiota.

¿Qué diferencia hay entre tolerancia central y periférica?

La central actúa durante el desarrollo en timo y médula ósea. La periférica controla los clones que llegan a sangre, ganglios y tejidos.

¿Se eliminan todos los linfocitos autorreactivos?

No. Algunos permanecen anérgicos o regulados. La presencia de autorreactividad no implica necesariamente enfermedad.

¿Qué función tiene AIRE?

Favorece que el timo exprese proteínas propias de otros órganos para eliminar o regular timocitos que las reconocen intensamente.

¿Qué es la edición del receptor?

Es la reactivación de la recombinación en un linfocito B inmaduro para cambiar su cadena ligera y reducir autorreactividad.

¿Un autoanticuerpo positivo confirma autoinmunidad?

No. Debe interpretarse con su especificidad, título, síntomas, exploración y otras pruebas.

¿Una infección puede causar una enfermedad autoinmune?

Puede actuar como desencadenante mediante varias vías en personas susceptibles, pero una relación temporal no demuestra por sí sola causalidad.

¿La remisión significa que se han silenciado los genes?

No necesariamente. Significa actividad ausente o muy reducida según criterios. Pueden persistir predisposición genética y memoria inmunológica.

Si tienes autoanticuerpos positivos, síntomas persistentes o una enfermedad autoinmune diagnosticada, la valoración debe integrar clínica, analíticas, tratamiento, alimentación y estilo de vida. En La Senda Natural diseñamos un acompañamiento nutricional individualizado y coordinado con el seguimiento médico correspondiente.

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Esta información es un recurso de referencia diseñado como un complemento y no un sustituto de la experiencia, habilidad, conocimiento de los profesionales de la salud, ni pretende ser un diagnóstico ni una terapia referenciada. 

La ausencia de una advertencia para un determinado suplemento/alimento o la combinación de los mismos no debe interpretarse de ninguna manera como una indicación de seguridad, eficacia o idoneidad para un paciente determinado.

 

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