Citocromo P450
El citocromo P450 es una familia de hemo proteínas presentes en todas las células de los mamíferos (excepto en las células sanguíneas y la de los músculos esqueléticos) catalizan mediante la oxidación a una amplia variedad de sustancias químicas.
Las enzimas del citocromo P450 tienen dos componentes proteicos: una hemoproteína que contiene hierro, y una flavoprotéica, responsable de la transferencia de electrones del NADPH al citocromo P450.
Los CYP en el hombre son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplásmico y que funcionan como transportadoras de electrones, donde actúan metabolizando cientos de sustancias endógenas y exógenas
Se descubrieron en los años 50, pero hasta 1.964 en que Omura y Sato descubrieron un pigmento que era capaz de unirse al CO2 tras ser reducido por el NADPH que recibió el nombre de Citocromo P-450.
Los citocromos pueden ser:
• Hidrosolubles
• Liposolubles.
Asimismo, podemos encontrarlos de 2 formas: como moléculas transportadores monoméricas, capaces de moverse libremente a través de la membrana (citocromo c), o como subunidades proteicas contenidas en enzimas más complejas, participando en la catálisis de reacciones rédox (citocromo p450).
Etimología
El nombre citocromo P-450 proviene de la palabra cito que significa célula y cromo que significa color. Son un grupo de hemo proteínas que contienen hierro y que exhiben un máximo de absorción de luz a los 450 nm.
La letra P deriva de la palabra Pigmento. Los citocromos contienen ferroporfirina (grupo hemo)
Su gran versatilidad le lleva a realizar una gran cantidad de procesos de catalización ya que actúa sobre un gran número de sustratos para metabolizarlos.
Los citocromos P-450 están constituidos por una familia de hemoproteínas que se encuentran en distintas especies que van desde el hombre, a los mamíferos, aves, peces, insectos, plantas, hongos, bacterias.
Este sistema está implicado en muchas reacciones como la trasformación de productos químicos en otras moléculas más reactivas (es el responsable de la activación de toxinas y pre carcinógenos), interviene en el metabolismo de las hormonas esteroideas, en la activación y desactivación de fármacos, en el metabolismo de los ácidos grasos y es el responsable principal del metabolismo oxidativo de los xenobióticos. (Familias 1, 2, 3).
El citocromo P450 genera moléculas electrofílicas que pueden dañar el ADN.
Son reacciones de monooxigenación y dependen del:
– O2 molecular
– NADPH
Tipos de Oxidaciones Catalizadas
• Hidroxilación de aromáticas y alifáticas.
• Formación de epoxis sobre dobles enlaces
• N-hidroxilación de aminas aromáticas
• Epoxidaciones, O-N
• S-Desalquilaciones, Desaminaciones
• Desulfuraciones, Deshalogenaciones y Deshidrogenaciones.
• Reacciones de reducción en ausencia de O2.
En el citocromo P450 el aminoácido cisteína, sirve como quinto ligando del átomo de hierro y el sexto ligando es una molécula de agua.
Los Xenobióticos:
Son compuestos químicos algunos proceden de un origen natural como las micotoxinas (toxinas de los hongos) y los alcaloides (presentes en plantas) pero la mayoría no forman parte del organismo humano.
Estos productos pueden llegar al organismo por diferentes vías como la inhalación, la ingestión, de forma parenteral, o atravesando la piel. Los encontramos en los aditivos alimentarios, en fármacos, cosméticos, residuos de la industria químicos, productos de higiene casera, en los procesos de combustión de sustancias y en pesticidas.
Son compuestos de naturaleza lipofílica (atracción por los lípidos) lo que les permite atravesar la membrana celular con cierta facilidad, una vez dentro tienen preferencia por las estructuras de carácter lipofílico.
Son procesados en el Hígado en las distintas fases. En la fase I se modifican mediante reacciones de oxidación, hidrólisis y reducción, donde se convierten en productos más hidrosolubles, en la Fase II estos productos se combinan con moléculas más polares para facilitar su posterior excreción.
Clasificación del Citocromo P450:
Hay tres grandes tipos de citocromos llamados a, b y c, clasificados en función del espectro de absorción y del tipo de grupo hemo.
1. Citocromo A, Tiene una forma modificada de la protoporfirina IX.
2. Citocromo B, forma parte de la cadena respiratoria de eucariotas y procariotas aerobios.
3. Citocromo C, Proteína pequeña que funciona como transportador electrónico mitocondrial.
Se clasifican en cuatro en función de cómo acceden los electrones desde el NADPH hasta el centro catalítico de la enzima.
Proteínas de clase I:
• Utilizan una reductasa que contiene FAD y una ferrosulfoproteína.
Proteínas de clase II:
• Utilizan una cadena de electrones más corta.
Proteínas de clase III:
• No necesitan dadores de electrones ya que son autosuficientes.
Proteínas de clase IV:
• Los electrones los reciben directamente del NADPH.
Los citocromos P-450 de clase I y II participan en todos los procesos de metabolización de xenobióticos en plantas y en animales.
El Hígado es el órgano con mayor expresión de estas enzimas, alrededor del 70% de los citocromos del hígado pertenecen a las familias 1, 2 y 3.
Los citocromos de Clase I se encuentran ligados a la mitocondria a su membrana interna, los de Clase II se encuentran ligados a la membrana del retículo endoplasmático.
FUNCIONAMIENTO:
En primer lugar se produce una unión con un substrato, para luego producir una reducción del complejo a estado ferroso y por último se une el O2 y se forma un complejo superóxido, en el cuarto paso se produce una especie activa de oxígeno al aportarse un electrón.
Los citocromos tienen una nomenclatura para las diferentes familias designadas por las siglas CYP seguido de un número del 1 al 10 que identifica la familia. Las subfamilias se distinguen por una letra pequeña que sigue al número, y a veces por un número adicional.
Ejemplo (CYP2C9). El 70% de los citocromos P-450 hepáticos pertenecen a las familias 1 y 3.
Factores que influyen:
Uno de los factores que influyen en la actividad de los P-450 es el sexo, según sea masculino o femenino se expresan unos u otros. También influyen factores fisiológicos como el ayuno, la reducción de la ingesta alimentaria, embarazo, desequilibrios hormonales, obesidad, enfermedades del hígado, neoplasias, procesos inflamatorios que modifican o afectan su capacidad.
También pueden influir los alimentos por su contenido o déficit en principios inmediatos como (minerales, vitaminas) y otros compuestos presenten en ellos como la cafeína, los aditivos, colorantes, conservantes, antioxidantes.
FUNCIONES DE LAS DIFERENTES FAMILIAS:
En los seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo P450. En el ser humano 57 genes codifican el Citocromo P450, solo el 15% metabolizan xenobióticos (carcinógenos, fármacos, pesticidas, toxinas).
- Las familias 1, 2 y 3 (CYP2, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en las biotransformaciones de medicamentos.
- Los demás son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos (las enzimas de la subfamilia 4ª =metabolismo de ácidos grasos), hormonas esteroideas.
Familia CYP1: y subfamilia CYP1A1, CYP1A2, CYP1B.
CYP1A1: actividad en linfocitos, glándulas mamarias, placenta y plumón.
Actúan en la activación de procarcinógenos (que pueden unirse al ADN y originar mutaciones) sobre los Hidrocarburos aromáticos policíclicos como el benzopireno, también sobre la aflatoxina A1, aminas aromáticas, nitrosamidas, humo de tabaco y dioxinas (ver artículo relacionado).
CYP1A2: actividad en Hígado. Actúan sobre el metabolismo de fármacos como el paracetamol, la cafeína, la teofilina, y otros compuestos tóxicos y precarcinógenos.
CYP1B1: actividad en glándulas mamarias, ovarios, próstata y riñón. Actúan sobre el metabolismo de estrógenos y HAP.
Familia CYP2: es la familia de mayor número, cerca de 20 subfamilias (CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13…).
Actúan en la biotransformación de ciertos fármacos (antiepilépticos, fenobarbital), Aflatoxina A1 (procarcinógeno), metabolitos del tabaco como (nicotina y nitrosaminas). Las distintas familias actúan sobre fármacos como los antiinflamatorios, hipoglucemiantes, omeoprazol, paracetamol, clorzoxazona, warfarina.
Los metabolizadores lentos presentan un polimorfismo genético de una subfamilia CYP2C19, que afecta a la mefenitoína, omeoprazol y warfarina.
Familia CYP3: presenta 4 subfamilias (CYP3A4, CYP3A5, CYP37, CYP343). La CYP3A4 es la más abundante en el hígado 30-40% y también en la mucosa intestinal.
Actúan sobre sustancias endógenos como hormonas (cortisona, progesterona, testosterona) fármacos como barbitúricos, dexametasona, eritromicina, ciclosporina, lidocaína, xenobióticos como la aflatoxina B1.
TOXICIDAD:
El metabolismo de estas sustancias no es sinónimo de inocuidad, en algunos casos se activan formados moléculas más tóxicas que las originales, ya que se forma RL (radicales libres entre otros) y moléculas electrofílicas con capacidad de modificar macromoléculas como el ADN o las proteínas
Citocromo P450 e Hígado
Como ya hemos comentado la mayoría de las enzimas del citocromo P450 se expresan en el hígado. Estas dependen de determinados factores como:
Factores que Influencian la Actividad de las Enzimas del Citocromo P450 del Hígado.
- La genética del individuo (determinadas personas tienen problemas para la metabolización de determinados fármacos debido a bajos niveles enzimáticos).
- La edad. (como en la mayoría de funciones fisiológicas la edad es un factor clave).
- La alimentación (dieta). Desnutrición de tipo protéica como el Kwashiorkor. El zumo de uva produce inhibición de las enzimas por el contrario las crucíferas lo inducen.
- Factores ambientales (contaminación y exposición a tóxicos del ambiente como los bisfenoles o los pesticidas).
- Salud hepática (enfermedades o problemas en el hígado, sobre todo en la fase I del hígado, la fase II no se altera de la misma forma).
- Los inhibidores e inductores del citocromoP450. Dentro de los inhibidores encontramos el zumo de uva, la cimetidina, la eritromicina, entre los inductores están los barbitúricos, el alcohol, el tabaco y la crucíferas.
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ULTIMOS ARTICULOS PUBLICADOS
Bibliografía y fotos:
• El citocromo p450 y su rol en la hepatotoxicidad inducida por las drogas. dr. hugo chilo nuñez. médico gastroenterólogo. clínica vitarte.
• ¿Qué es el citocromo P-450 y cómo funciona? María Teresa Donato.
• El sistema de monooxigenasa de citocromo p450 Universidad Autonoma de Chiapas facultad de medicina humana campus IV Paola Alcala Matus